Debido a la resistencia que opusieron sus habitantes, la ciudad fue incendiada 113 días más tarde y miles de indígenas murieron
Durante el gobierno de Carlos V, España inició la conquista y colonización de América, movilizada por las noticias sobre las riquezas de estas tierras.
Hernán Cortés, comisionado para llevar a cabo esta empresa, partió de Cuba el 19 de febrero de 1519 al frente de una flota de 11 naves, con más de 600 hombres y numerosas armas de la época: ballestas, espadas y culebrinas (pequeños cañones). Desembarcó en tierra mexicana, fundó la ciudad de Villa Rica de la Vera Cruz y asumió la Capitanía General.
Avanzó sobre poblaciones nativas a las que sometió; quemó las naves con las que había arribado para evitar que huyeran los arrepentidos, y entró a la capital azteca; Tenochtitlan. Sus pobladores resistieron la invasión, asesinaron a su emperador Moctezuma por haberse declarado vasallo de los españoles y se sublevaron contra Cortés, episodio que se conoce como la triste noche de Tenochtitlan.
Cortés debió retirarse con sus tropas a Tacuba, el conquistador logró rearmar su ejército y volvió a Tenochtitlan el 30 de mayo de 1521. Debido a la resistencia que opusieron sus habitantes, la ciudad fue incendiada 113 días más tarde y miles de indígenas murieron.
En octubre del año siguiente, Cortés fue nombrado gobernador, capitán general y justicia mayor de la Nueva España por el emperador Carlos V.